Leki alkilujące

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania

Leki alkilujące – zróżnicowana grupa leków cytostatycznych powodujących alkilację kwasów nukleinowych. Znajdują one zastosowanie w chemioterapii licznych chorób nowotworowych.

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Wspólnym mechanizmem oddziaływania leków alkilujących jest powstawanie wysoce reaktywnego kationu alkilokarboniowego łączącego się kowalencyjnie z elektrofilnymi grupami funkcyjnymi takimi jak grupa aminowa, grupa karboksylowa, fosforanowa i tiolowa białek oraz puryn budujących kwas deoksyrybonukleinowy (DNA)[1][2][3]. Najważniejsze z punktu widzenia działania cytostatycznego jest połączenie z nukleofilnym azotem N7 guaniny budującej DNA[1]. Alkilacji mogą ulegać również atomy azotu guaniny (N1), adeniny (N1, N3) i cytozyny (N3)[4]. Prowadzi to do licznych zmian struktury materiału genetycznego skutkujących nieprawidłowym parowaniem zasad poprzez nieprawidłowe łączenie guaniny z tyminą, wypadaniem guaniny lub adeniny z łańcucha DNA (depurynacja) i rozpadem łańcucha DNA. Wielofunkcyjne leki alkilujące mogą prowadzić do tworzenia nieprawidłowych wiązań krzyżowych pomiędzy dwoma cząsteczkami guaniny w obrębie tej samej nici lub pomiędzy dwiema osobnymi nićmi DNA. Nieprawidłowe mostki w obrębie tej samej nici skutkują ich wycięciem i pęknięciem łańcucha DNA, a pomiędzy dwoma różnymi łańcuchami DNA uniemożliwiają ich rozdzielenie, które jest konieczne do replikacji materiału genetycznego[4][5]. Zmiany struktury DNA hamują lub uniemożliwiają transkrypcję, syntezę DNA i blokują podziały komórkowe[6][5].

Leki alkilujące są lekami cytostatycznymi działającymi nieswoiście dla fazy cyklu komórkowego, zatem działają we wszystkich fazach cyklu komórkowego, choć najsilniejsze działanie wykazują w fazie S[4][3].

Grupy leków alkilujących[edytuj | edytuj kod]

Pochodne iperytu azotowego[edytuj | edytuj kod]

Wszystkie pochodne iperytu azotowego w budowie zawierają dwa łańcuchy chloroetyloaminowe[1]. Najstarszym lekiem tej grupy i jednocześnie najstarszym znanym lekiem cytostatycznym jest chlormetyna. Odkrycie chlormetyny jest wynikiem badań nad toksycznością iperytu siarkowego stosowanego jako gaz bojowy podczas pierwszej wojny światowej, który powodował leukopenię[1][7].

Jest to najszerzej stosowana grupa leków alkilujących. Do grupy zalicza się cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan i chlorambucyl[8]. Cyklofosfamid znajduje bardzo szerokie zastosowanie jako składnik wielu programów wielolekowych stosowanych w licznych guzach litych, nowotworach układu chłonnego i białaczkach, ponadto jest wykorzystywany jako lek immunosupresyjny[9]. Głównymi działaniami niepożądanymi są: supresja szpiku, nudności i wymioty, zapalenie pęcherza moczowego oraz wypadanie włosów[10]. Ifosfamid wykorzystywany jest w leczeniu nowotworów jądra, raka jajnika, raka piersi, chłoniaków nieziarniczych, mięsaków tkanek miękkich, kostniakomięsaka i innych mięsaków kości, jego profil toksyczności jest podobny do cyklofosfamidu[10]. Melfalan jest podawany w szpiczaku mnogim, a chlorambucyl w przewlekłej białaczce limfocytowej[10].

Kompleksy platyny (pochodne platyny)[edytuj | edytuj kod]

Kompleksy platyny (pochodne platyny) są lekami alkilującymi zawierającymi dwuwartościową platynę. Do grupy tej zalicza się cisplatynę, karboplatynę oraz oksaliplatynę[11]. Poszczególne leki różnią się farmakokinetyką oraz profilem działań niepożądanych. Cisplatyna znajduje bardzo szerokie zastosowanie w leczeniu wielu nowotworów złośliwych, w tym raka jajnika, nowotworów jądra, raka płuca, nowotworów głowy i szyi, raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy i raka trzonu macicy. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi cisplatyny są: mielotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność (zaburzenie czucia), nudności i wymioty[12][13][11]. Karboplatyna cechuje się podobnymi właściwościami farmakologicznymi do cisplatyny, ale wykazuje mniejszą nefrotoksyczność, neurotoksyczność i mniejszy potencjał emetogenny[14]. Oksaliplatynę wykorzystuje się w leczeniu raka jelita grubego, lek jest mniej emetogenny, nefrotoksyczny i mielotoksyczny niż cisplatyna[14].

Etylenoiminy (azyrydyny)[edytuj | edytuj kod]

Pochodne etylenoiminy mają podobne właściwości do pochodnych iperytu azotowego, ale nie znalazły szerokiego zastosowania klinicznego i obecnie stosowana jest jedynie tiotepa. Tiotepa bywa stosowana dopęcherzowo w celu leczenia nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego oraz podawana miejscowo do jam ciała w celu zmniejszenia wysięków nowotworowych[15].

Estry kwasu sulfonowego[edytuj | edytuj kod]

Najważniejszym lekiem tej grupy jest busulfan wykazujący wybiórcze działanie hamujące rozplem granulocytów[16][17]. Znajduje zastosowanie w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej[2]. Busulfan jest lekiem o stosunkowo niewielkiej toksyczności, może powodować małopłytkowość, zwłóknienie płuc oraz hiperpigmentację skóry[10].

Pochodne nitrozomocznika[edytuj | edytuj kod]

Jest to grupa leków, która oprócz działania alkilującego wykazuje również zdolność do zablokowania syntezy kwasów nukleinowych[18][17]. Do grupy zalicza się streptozocynę, karmustrynę, lomustynę, fotemustynę, semustynę oraz bendamustynę[17]. W odróżnieniu od innych cytostatyków leki dobrze penetrują przez barierę krew-mózg, dlatego mogą być wykorzystywane w chemioterapii nowotworów ośrodkowego układu nerwowego[18].

Karmustyna znajduje zastosowanie w leczeniu glejaków (w tym glejaka wielopostaciowego, rdzeniaka, gwiaździaków, szpiczaka mnogiego i niektórych chłoniaków nieziarniczych) oraz chłoniaka Hodgkina[10]. Streptozocyna bywa wykorzystywana w leczeniu wyspiaka[10]. Bendamustyna jest podawana w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej, szpiczaka mnogiego oraz niektórych chłoniaków nieziarniczych[19]. Najważniejszymi toksycznościami związanymi ze stosowaniem pochodnych nitrozomocznika są nefrotoksyczność, hepatotoksyczność, zwłóknienie płuc oraz mielotoksyczność[19].

Triazeny[edytuj | edytuj kod]

Do triazenów zalicza się dakarbazynę oraz temozolomid[19]. Dakarbazyna jest wykorzystywana w leczeniu czerniaka, mięsaków i chłoniaka Hodgkina. Do najważniejszych działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia za pomocą dakarbazyny należą nudności, wymioty oraz mielotoksyczność[19]. Temozolomid jest pochodną dakarbazyny, ze względu na dobrą penetrację do mózgu lek jest stosowany w leczeniu glejaków[20][21].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. a b c d Roboz 2002 ↓, s. 211.
  2. a b DeVita, Lawrence i Rosenberg 2015 ↓, s. 189.
  3. a b Mutschler i in. 2010 ↓, s. 961.
  4. a b c Kostowski i Herman 2008 ↓, s. 404.
  5. a b Roland T. Skeel, Samir N. Khleif: Handbook of Cancer Chemotherapy. Lippincott Williams & Wilkins, 2011, s. 56. ISBN 978-1-60831-782-0.
  6. Weber 2015 ↓, s. 9-10.
  7. Weber 2015 ↓, s. 10-11.
  8. Mutschler i in. 2010 ↓, s. 962-963.
  9. Kostowski i Herman 2008 ↓, s. 407.
  10. a b c d e f DeVita, Lawrence i Rosenberg 2015 ↓, s. 191.
  11. a b Mutschler i in. 2010 ↓, s. 964.
  12. Kostowski i Herman 2008 ↓, s. 411.
  13. Janiec 2006 ↓, s. 404.
  14. a b Kostowski i Herman 2008 ↓, s. 412.
  15. Mutschler i in. 2010 ↓, s. 963.
  16. Kostowski i Herman 2008 ↓, s. 408.
  17. a b c Janiec 2006 ↓, s. 403.
  18. a b Kostowski i Herman 2008 ↓, s. 409.
  19. a b c d Kostowski i Herman 2008 ↓, s. 410.
  20. Kostowski i Herman 2008 ↓, s. 410-411.
  21. Mutschler i in. 2010 ↓, s. 966.

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.